民國大馬路北起西灣街，繞過澳門半島南端，至媽閣上街。因馬路修好之際，恰逢葡萄牙國內推翻帝制，建立共和，該馬路因而得名。
最初，該馬路不能通往媽閣。1925年，澳葡政府炸開西灣與媽閣之間的瀕海山崖，此路遂能通往媽閣。往昔，富商巨賈喜歡西灣風景幽美，多在此興建住宅別墅。
在衣灣斜巷與民國大馬路交界處，可見一幢紅色葡式建築物，此為澳門基金會原總部大樓。2011年8月，該會總部遷往他處。
沿着馬路繼續南行，有一幢兩層樓的葡式別墅。該別墅曾被稱作澳門最美麗的葡式房屋。1990年， 該樓成為澳門紅十字會會址。
在馬路南端盡頭，聖地牙哥酒店掩映在濃密的樹蔭之中。該酒店利用媽閣炮台舊址倚山而建，外表保留炮台原貌，古色古香，儼如中世紀的歐洲城堡。